环境中的微生物，例如土壤中的细菌，已经进化出非核糖体肽合成酶(NRPS)，这些酶是氨基酸的构建块组装成的肽产物，这些肽产物通常具有非常有效的抗生素活性。当今临床上使用的许多治疗上最重要的抗生素都源自这些NRPS酶（例如青霉素、万古霉素和达托霉素）。

不幸的是，如今人体内出现了对这些现有抗生素药物都具有抗性的致命病原体。其中一种解决方案可能是创造具有改进特性的新抗生素，可以规避病原体的耐药机制。然而，非核糖体肽抗生素的结构非常复杂，通过常规化学方法生产起来既困难又昂贵。

为了解决这个问题，曼彻斯特团队使用基因编辑来设计NRPS酶，交换识别不同氨基酸构建块的域，从而产生可以提供新肽产品的新装配线。这种操纵细菌中关键装配线酶的新方法，这可能为新一代抗生素治疗铺平道路。

重新设计生物合成装配线，包括非核糖体肽合成酶(NRPS)和相关的巨合成酶，是获得新抗生素和其他生物活性天然产物的有力途径。

研究中描述了如何利用CRISPR-Cas9基因编辑来快速设计自然界中复杂的巨型合成酶装配线，即传递脂肽抗生素enduracidin的2.0 MDa NRPS酶。基因编辑用于交换NRPS内的子域，改变底物选择性，因此10个新的脂肽变体产量良好。

相比之下，试图使用传统的同源重组介导的基因敲除和互补方法来设计相同NRPS，结果只得到了微量的新内切酶变体。这项研究除了在enduracidin NRPS内交换子域外，还成功利用了来自不同细菌来源的一系列NRPS酶的子域。     

题为Gene editing enables rapid engineering of complex antibiotic assembly lines的相关研究论文发表在《自然-通讯》上。

前瞻经济学人APP资讯组

论文原文：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-27139-1

标签： 基因编辑 抗生素